太った人は「感染症が重症化しやすい」のはなぜか　免疫学者が明かす、肥満が免疫システムを狂わせる“危うい仕組み”と対策

肥満は、若年層でも新型コロナウイルス感染症の重症化リスクを高めます。インフルエンザ、肝炎などのワクチンに対する反応も弱い傾向にあることもわかっています。なぜ肥満は、感染症に対する防御力を弱めるのでしょうか。 第一線で活躍する免疫学者ダニエル・M・デイヴィスによる著書『SELF DEFENCE 体を守る免疫の真実』から、肥満と感染症リスクの関係について解説します(翻訳:久保尚子)。 ■太りすぎは感染症に弱い？　

　新型コロナウイルス感染症が流行したとき、肥満は重症化のリスク因子として早々に特定され、2022年には、32か国の350万人以上を対象とした解析によって確証された*1。 　過体重は入院リスクを高め(死亡リスクは高めなかった)、肥満は入院リスクも死亡リスクも高めた。さらに重度の肥満では、集中治療室への入院後に侵襲的人工呼吸器が必要になる可能性が7倍に高まるという相関関係が認められた*2。 　考えられる理由はたくさんある。その1つが、肥満は2型糖尿病や高血圧症などの疾患と相関しているからという説明だが、解析によれば体重はそのような相関とは独立した増悪因子であることが示されている。

　年齢も関与しているようで、若いほど新型コロナウイルス感染症が重症化する可能性は低いが、肥満は若年層でもリスクを高める。 　別の可能性として、体脂肪がウイルスの潜伏場所になるからとも考えられるが、これを裏づける証拠は今のところほとんどない。 　最も可能性が高そうなのは、肥満は免疫の健康に直接、影響するからこそ新型コロナウイルス感染症に対する免疫反応にも影響するというものだ。 ■太りすぎはどう影響するのか

　太りすぎは、感染症に対する体の防御能力にどのように影響するのか。これには大きく2つの流れが考えられる。 　1つ目は、脂肪細胞によって産生される分子が体内で慢性的に炎症を引き起こすせいで、ウイルス感染のような「真の脅威」に対する免疫システムの感受性が低下するというもの。 　2つ目は、肥満または過体重の人の体内では、過剰な脂肪によって引き起こされる望ましくない慢性的な炎症を和らげるために、免疫システムを抑制しようと負のシグナル伝達分子が産生され、実際に感染して免疫反応が本当に必要となったとき、それらの存在が不利に働くというものだ。

　この2つの流れが複合的に影響することで、一部の種類の感染症に対して免疫反応が弱まることになる*3。 　2009年の春に世界中で新型インフルエンザウイルスが検出されたときも、肥満は入院、集中治療、死亡のリスクを高める要因となった*4。 　新型コロナウイルス感染症とインフルエンザはどちらも肺を冒すが、じつは肥満も肺機能に影響する。そして、ここに答えの一端が見える。過剰な脂肪は肺の拡張を物理的に制限したり、気道を狭めたりする*5。そのため一般的に肥満の人は肺の状態が悪く、感染が起きたときも不利な状況にある。

　しかし、この状態は不可逆的ではない。3000人以上を対象とした20年間にわたる研究によって、体重を減らせば肺の状態は改善されることが示されている*6。 　結核もまた、肺を冒す感染症である。ウイルスではなく細菌が原因だが、感染者の咳やくしゃみから発生する空気中の小さな飛沫によっても広まる。 　ほとんどの人は、結核に感染しても免疫システムによって効果的にコントロールできるため何も感じないが、病気の徴候がなくても結核の病原体は長期にわたって体内に留まること――いわゆる潜伏感染――ができるので、あとになってから、とくに免疫システムが弱っているときに発症するおそれがある。

　たとえば、抗炎症薬を服用したりHIVに感染したりすると、結核の再活性化リスクが高まる*7。だが驚くべきことに、過体重または肥満が潜伏性結核の活性化リスクの低下に相関することを多くの研究が示している*8。 　実のところ、その理由はわからない。まったくのパラドックスなのだ。肥満は2型糖尿病のリスク因子であり、2型糖尿病は活動性結核のリスク因子である。 ■肥満がプラスの影響を及ぼす例も 　ならば、肥満は活動性結核のリスクを高めると考えるのが妥当だろう。

　しかし、実際はその逆だ*9。これはつまりなんらかの理由で、糖尿病による結核への悪影響よりも肥満による結核への良い影響のほうが上回ることを意味する。たくさんのことが同時並行で起きているのである。 　多種多様な病原体に対抗するには、多種多様な免疫反応が必要であることは周知の事実なのだから、肥満による免疫システムへの影響が多くの感染症で不利に働くからといって、すべての感染症で不利になるとは限らないのも当然ではある。

　インフルエンザに対する免疫反応を阻害するものが、結核感染症に対する免疫反応にはプラスの影響を及ぼすこともありうるのだ*10。 　とはいえ、次にお伝えする事実は肥満改善の動機づけになりそうだ。 　脂肪が過剰な人は、ワクチンに対する反応が弱い傾向にある。肥満の場合、新型コロナワクチンによって産生される防御性抗体の平均濃度が比較的低いことが、複数の臨床試験によって確認されている*11。 　これは新しいワクチンに限った話ではなく、インフルエンザ、肝炎、狂犬病のワクチンに対する反応も弱い傾向にある*12。また、新型コロナワクチンによる防御効果の低下が通常より速まる可能性があることも、複数のエビデンスによって示されている*13。

　そのため肥満の人に対しては、ブースター接種の回数を増やすのが見込まれるが、これはまだ証明されていない。 ■痩せすぎも免疫の健康に影響 　感染リスクと体重の関係をグラフにするとU字型になる。U字の底を見ると、いわゆる「標準」体重で感染リスクがもっとも低くなることがわかる*14。そこより痩せすぎても太りすぎても、リスクは高まる。低体重もまた影響を及ぼすのだ。 　その理由の1つはごく単純に、十分な食物を得られていないせいでミネラル、ビタミン類、アミノ酸、コレステロール、脂肪酸など多様な栄養素が欠乏するからだ。

　1つの食品だけを食べるダイエットや、無脂肪の食品や飲料に警告を発する科学者がいる理由もここにある。脂溶性のビタミン類や栄養素の摂取量まで制限されてしまうおそれがあるからだ*15。 ■免疫が空腹感や食欲にも関係？　 　また断食中には、人体はエネルギー消費を制限する状態に切り替わり、免疫の健康にも影響が及ぶことがわかっている。マウスでもヒトでも、丸1日の断食によって血中に含まれる「単球」と呼ばれる免疫細胞の数が減少する*16。

　マウスではこの細胞が骨髄へ移動し、そこで休眠することでエネルギーの節約になるとわかっている*17。食事を再開すると、これらの免疫細胞は血液中へ戻る。 　つまり、断食中も再摂食中も確実になんらかの変化が免疫システムに起こるが、これが免疫の健康や免疫関連疾患の症状にどのように影響するのかはまだわかっていない*18。 　興味深いことに、自己免疫疾患の小児および青年では、拒食症や過食症などの摂食障害のリスクが高まる*19。どうやら免疫システムが空腹感や食欲を調節しており、それが摂食障害の症例の一部になんらかの形で関連している可能性がある。といっても、これまた医学的介入を可能にするほど十分には解明されていない。

　この執筆中に父が亡くなった。最期の数カ月で、父の体重はかなり落ちた。なんという皮肉。人生の後半での意図せぬ体重減少は、絶対に避けたほうがいい。 脚注 *1 Sawadogo, W., Tsegaye, M., Gizaw, A. and Adera, T. Overweight and obesity as risk factors for Covid-19-associated hospitalisations and death: systematic review and meta-analysis. BMJ Nutrition, Prevention ＆ Health 5, 10-18(2022).

*2 Simonnet, A., et al. High prevalence of obesity in severe acute respiratory syndrome coronavirus-2(SARS- CoV-2)requiring invasive mechanical ventilation. Obesity 28, 1195-9(2020). *3 Honce, R. and Schultz-Cherry, S. Impact of obesity on infuenza A virus pathogenesis, immune response, and evolution. Front Immunol 10, 1071(2019).

*4 Almond, M. H., Edwards, M. R., Barclay, W. S. and Johnston, S. L. Obesity and susceptibility to severe outcomes following respiratory viral infection. Thorax 68, 684-6(2013). *5 Dixon, A. E. and Peters, U. The effect of obesity on lung function. Expert Rev Respir Med 12, 755-67 (2018).

*6 Peralta, G. P., et al. Body mass index and weight change are associated with adultlung function trajectories: the prospective ECRHS study. Thorax 75, 313-20(2020). *7 Winthrop, K. L. and Chiller, T. Preventing and treating biologic-associated opportunistic infections. Nat Rev Rheumatol 5, 405-10(2009).

*8 Chen, J., et al. Dose-response relationship between body mass index and tuberculosis in China: a population-based cohort study. BMJ Open 12, e050928 (2022). *9 Choi, H., et al. Body mass index, diabetes, and risk of tuberculosis: a retrospective cohort study. Front Nutr 8, 739766(2021).

*10 Moreira-Teixeira, L., Mayer-Barber, K., Sher, A. and O’Garra, A. Type I interferons in tuberculosis: foe and occasionally friend. J Exp Med 215, 1273-85(2018). *11 Nasr, M. C., Geerling, E. and Pinto, A. K. Impact of obesity on vaccination to SARS-CoV-2. Front Endocrinol 13, 898810(2022).

*12 Painter, S. D., Ovsyannikova, I. G. and Poland, G. A. _e weight of obesity on the human immune response to vaccination. Vaccine 33, 4422-9(2015). *13 van der Klaauw, A. A., et al. Accelerated waning of the humoral response to Covid-19 vaccines in obesity. Nat Med 29, 1146-54(2023).

*14 Dobner, J. and Kaser, S. Body mass index and the risk of infection — from underweight to obesity. Clinical Microbiology and Infection 24, 24-28(2018). *15 Munteanu, C. and Schwartz, B. The relationship between nutrition and the immune system. Frontiers in Nutrition 9, 1082500(2022).

*16 Jordan, S., et al. Dietary intake regulates the circulating inflammatory monocyte pool. Cell 178, 1102-14. e1117(2019). *17 Janssen, H., et al. Monocytes re-enter the bone marrow during fasting and alter the host response to infection. Immunity 56, 783-96. e787(2023).

*18 Domíguez-Andrés, J., Reinecke, H. and Sohrabi, Y. The immune hunger games: the effects of fasting on monocytes. Cellular ＆ Molecular Immunology 20, 1098-1100(2023). *19 Zerwas, S., et al. Eating disorders, autoimmune, and autoinflammatory disease. Pediatrics 140, e20162089(2017).