仕事に介護…なぜ「忙しい日々が続くと体調を崩す」のか　免疫学者が明かす、体が免疫を“わざと抑えている”意外な仕組み

長期的なストレスが健康の悪化につながることは、多くの研究で報告されています。ウイルス感染による症状が重症化しやすく、傷の治りが遅く、ワクチン接種への反応が弱いことも。 第一線で活躍する免疫学者ダニエル・M・デイヴィスによる著書『SELF DEFENCE 体を守る免疫の真実』から、ストレスによる免疫の影響について紹介します(翻訳:久保尚子)。 ■ストレスが与える免疫への影響 　生理学者のハンス・セリエ以降、何万人もの科学者たちが、ストレス時に体内で何が起きているのかを解明しようと膨大な労力を費やし、画期的な冒険を繰り広げてきた。

　その成果として現在では、いわゆる「闘争・逃走反応」――有害な出来事、攻撃、脅威に対する体の反応――が起き、ホルモン変化の連鎖によって体が興奮状態になることが知られている。 　同様の連鎖反応は、実際に危険に直面したときだけでなく、交通渋滞に巻き込まれるなど、それほど脅威ではない状況でも起こる。脳幹の真上にある視床下部から「副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン(CRH)」が放出され、脳下垂体に向けたシグナルとなる。

　脳下垂体は視床下部のすぐ下にある豆粒ほどの大きさの腺で、「内分泌系の司令塔」として機能し、ここで産生される多様なホルモンは血流に乗って全身に運ばれ、成長、血圧、エネルギー代謝から体温調節、痛みの緩和まで身体機能を調節する。 　ストレスがかかると脳下垂体から「副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)」が分泌され、これを腎臓の上にある副腎という2つの小さな腺が感知して、また別のホルモンを分泌する――このなかには、行動を起こす準備を整える2つのホルモン、「コルチゾール」と「アドレナリン(別名エピネフリン)」も含まれる。

　ここには細やかな調整とフィードバックループが働く。 　コルチゾール値が高ければ、脳がそれを感知し、さらなる分泌を停止する。ストレスが一時的であれば、この負のフィードバックによって体は通常のリラックスした状態に戻る。 ■スカイダイビング中に起こる変化 　具体的な例を挙げよう。 　スカイダイビングのタンデム飛行は、初心者にとってリスクを伴うストレスの多い体験だ。はじめて体験する人はジャンプ直後に白血球数に変化が見られるが、1時間もすれば通常の基準値まで戻る*1。映画を観ているとき、緊張による影響が長く続かない理由も同じである。

　しかしストレスが長引くと、副腎はコルチゾールやその他のホルモンを分泌しつづけることになりかねない。そうした状況では、絶えず時間に追われて走っているような感覚に陥ることがある。 　コルチゾールもアドレナリンも心拍数と血圧を高める。また肝臓に働きかけて血糖値を上昇させ、細胞と組織が利用できるエネルギーを急増させる。このようにして、ホルモンは身体活動の変化に備える。 　この備えは、ストレス時だけでなく、多くの状況で重要になる。たとえば、朝になるとコルチゾール値が上昇し、体に目覚める準備をさせる*2。とはいえ、ストレスによるコルチゾール値の変化のほうがはるかに劇的である。

　ストレスホルモンは身体活動への備えの一環として、すぐには必要のない身体システムを停止させたり鎮めたりする。 　性的衝動も抑制される――確かにエネルギーの浪費かもしれないし、緊急時に集中力を欠く原因にもなりかねない。免疫反応も鎮まる――こちらのほうが理にかなっているし、コルチゾールの影響のなかでもっとも盛んに研究されているのもこの作用だ。免疫細胞上の受容体タンパク質がコルチゾールを直接感知し、これが病原体に対する免疫システムの反応能力を弱める。

　免疫反応を弱めることでエネルギーを節約し、身体活動を鈍らせかねない体組織の炎症を回避できる。これは一時的であれば問題ないが、ストレスが長引くと免疫システムを弱めた状態が続く。捕食者から逃げるための進化だという説もあるが、転職や離婚協議のような現代のストレスには必ずしも有効とは言えない。 　長期的なストレスがさまざまな形で健康状態の悪化につながるおそれがあることは、100を超える研究で報告されている*3。

■長期ストレスで傷が治りが遅くなる 　長期にわたってストレスにさらされている人々は、ウイルス感染による症状が重症化しやすく、傷の治りが遅くワクチン接種への反応も弱い*4。ストレスを抱えている人々は、たとえばヘルペスウイルスが再活性化しやすい傾向にある*5。 　認知症の配偶者の介護でストレスを受けている人々では、インフルエンザワクチンへの反応が低下している*6。さらにHIVに感染した男性が5年半の間にAIDSを発症する確率は、平均以上のストレスを感じている、または社会的支援が少ない場合、2〜3倍に増加した*7。

　ストレスは動物にも影響する。ただちに行動を起こすための警報が、魚類から鳥類、哺乳類にいたるまで地球上のあらゆる生物にとって生存に不可欠であることは明らかだ*8。動物の免疫にも影響するという事実は、ストレスが免疫の健康に深い影響を与えるという一般論を裏づけている。 　ある実験では、ラットに捕食者のにおいを嗅がせてストレスを与えると、真菌感染症への抵抗力が落ちた*9。別の実験では、前後には動けるが方向転換できないように動きを制限されたマウスにインフルエンザウイルスを注射すると、免疫反応に遅れが見られ、感染した肺に移動する免疫細胞の数も少なかった*10。

　重要なことに、このようなストレスを受けたマウスにコルチゾールの作用を阻害する薬剤を投与すると、免疫システムは正常に反応した。またストレスホルモンを感知する受容体タンパク質に干渉する薬剤を投与すると、マウスの免疫に対するストレスの影響が解消された*11。 　これらの実験や同様の研究は、ストレスがコルチゾールをはじめとするホルモンを介して、免疫の健康に影響を与えるというエビデンスを示している。マウスはヒトと違って、新型コロナウイルス感染症に自然感染しない。このウイルスが細胞に侵入する際に利用する受容体タンパク質ACE2がヒトとマウスでは異なるからだ。

　そのため流行初期には、病状の解明と治療法の検証のためにこのウイルスに感染しやすい動物をどうにかして作製しようと科学的競争が繰り広げられた*12。 ■ストレス→死亡率が高まる 　複数の研究室が、ヒト型ACE2の導入によってウイルス感染を可能にした遺伝子改変マウスの育種に成功しており、最近では、ストレスが新型コロナウイルス感染症に与える影響の検証にも、その改変マウスが用いられた。 　マウスを2つの群に振り分け、一方の群は通常どおり飼育ケージ内を自由に走り回らせ、もう1つの群には動きを4時間拘束してストレスを与えたのち、両群にウイルスを注射した。

　その後の数日間、後者の群にはストレスを長引かせるためにさらに3回の拘束を行った。感染から1週間後、ストレスを受けたマウスの肺では、はるかに高濃度のウイルスが検出された。その5日後、ストレスを受けたマウスのほうが死亡率ははるかに高かった*13。 　ストレスが免疫の健康にどのように影響するのか、その詳細を明らかにするうえでマウスを用いた研究は重要である*14。 　通常、免疫細胞は絶えず動き回っている。感染部位に到達できるように体中をパトロールし、多種多様な免疫細胞と相互作用することがきわめて重要だからだ。しかし、ストレスによって引き起こされる神経シグナルを模倣した神経伝達物質をマウスに投与すると、皮膚や肝臓などの組織内の免疫細胞が動きを止めた。

　どうしてそうなるのかは不明だ――「どうして」という疑問の背後には必ず別の「どうして」が隠れているものだ――が、これはつまりストレスがさまざまな方法で免疫細胞の反応能力を弱めることを意味している。 脚注 *1 Breen, M. S., et al. Acute psychological stress induces short-term variable immune response. Brain Behav Immun 53, 172-82(2016).

*2 Gamble, K. L., Berry, R., Frank, S. J. and Young, M. E. Circadian clock control of endocrine factors. Nat Rev Endocrinol 10, 466-75(2014). *3 Padgett, D. A. and Glaser, R. How stress infuences the immune response. Trends Immunol 24, 444-8(2003).

*4 Webster, J. I., Tonelli, L. and Sternberg, E. M. Neuroendocrine regulation of immunity. Annu Rev Immunol 20, 125-63 (2002). *5 Glaser, R. and Kiecolt-Glaser, J. K. Stress-induced immune dysfunction: implications for health. Nature Reviews Immunology 5, 243-51(2005).

*6 Vedhara, K., et al. Chronic stress in elderly carers of dementia patients and antibody response to infuenza vaccination. Lancet 353, 627-31(1999). *7 Leserman, J., et al. Progression to AIDS: the effects of stress, depressive symptoms, and social support. Psychosom Med 61, 397-406(1999).

*8 Ortega, V. A., Mercer, E. M., Giesbrecht, G. F. and Arrieta, M. C. Evolutionary significance of the neuroendocrine stress axis on vertebrate immunity and the influence of the microbiome on early-life stress regulation and health outcomes. Front Microbiol 12, 634539(2021).

*9 Rodriguez-Galan, M. C., et al. Immunocompetence of macrophages in rats exposed to Candida albicans infection and stress. American Journal of Physiology. Cell Physiology 284, C111-18(2003). *10 Konstantinos, A. P. and Sheridan, J. F. Stress and infuenza viral infection: modulation of proinfammatory cytokine responses in the lung. Respir Physiol 128, 71-77(2001).

*11 Sun, W., et al. Chronic psychological stress impairs germinal center response by repressing miR-155. Brain Behav Immun 76, 48-60(2019). *12 Shou, S., et al. Animal models for COVID-19: hamsters, mouse, ferret, mink, tree shrew, and non-human primates. Front Microbiol 12, 626553(2021).

*13 Poller, W. C., et al. Brain motor and fear circuits regulate leukocytes during acute stress. Nature 607, 578-84 (2022). *14 Devi, S., et al. Adrenergic regulation of the vasculature impairs leukocyte interstitial migration and suppresses immune responses. Immunity 54, 1219-30 (2021).