なぜオレキシンは大発見なのか、柳沢正史教授のラスカー賞受賞研究を詳しく解説

　2026年9月、筑波大学の柳沢正史教授が、米スタンフォード大学のエマニュエル・ミニョー（Emmanuel Mignot）教授とともにアルバート・ラスカー基礎医学研究賞を受賞したというニュースが飛び込んできた。授賞理由は「覚醒を維持し、欠乏するとナルコレプシー（過眠症の一種）を引き起こす脳内物質オレキシンの、それぞれ独立した発見」である。ラスカー賞は「アメリカのノーベル賞」とも呼ばれ、受賞者からは後にノーベル賞を受けた研究者も少なからず出ている。 　今回は、オレキシンがどのように発見され、なぜナルコレプシーと結びついたのか、そしてその発見がどのように新しい治療薬につながったのかを、睡眠と覚醒の仕組みとあわせて詳しくご紹介する。

　2026年9月、筑波大学の柳沢正史教授が、米スタンフォード大学のエマニュエル・ミニョー（Emmanuel Mignot）教授とともにアルバート・ラスカー基礎医学研究賞を受賞したというニュースが飛び込んできた。授賞理由は「覚醒を維持し、欠乏するとナルコレプシー（過眠症の一種）を引き起こす脳内物質オレキシンの、それぞれ独立した発見」である。ラスカー賞は「アメリカのノーベル賞」とも呼ばれ、受賞者からは後にノーベル賞を受けた研究者も少なからず出ている。 　今回は、オレキシンがどのように発見され、なぜナルコレプシーと結びついたのか、そしてその発見がどのように新しい治療薬につながったのかを、睡眠と覚醒の仕組みとあわせて詳しくご紹介する。

　オレキシンの発見には、まったく異なるアプローチで同じゴールにたどり着いた2つの研究チームが登場する。 　まずは柳沢教授のチームである。当時テキサス大学サウスウェスタン医学センターにいた柳沢教授と、留学中の櫻井武先生（現・筑波大学教授）らは、結合する鍵（リガンド）が分かっていない「孤児受容体（オーファン受容体、鍵穴）」の鍵を探し出す研究に取り組んでいた。鍵穴を先に手に入れて、それに合う鍵を脳の抽出物から片っ端から探すという、いわば“逆引き”の手法である。 　こうして1998年、「視床下部外側野」という、昔から「摂食中枢」と呼ばれてきた場所だけで作られる新しい神経ペプチド（アミノ酸が2個以上結合した物質）を発見した。ラットに投与すると餌をよく食べるようになったことから、ギリシャ語で食欲を意味する「オレキシス」にちなんでオレキシンと名付けられ、同年2月に学術誌「Cell」に発表された。この段階ではオレキシンとナルコレプシーとの関連は明らかになっていなかった。 　実はこの直前、米スクリプス研究所のグループも遺伝子の解析から同じ物質を見つけ、「ヒポクレチン」と名付けて別の学術誌に発表していた。視床下部（hypothalamus）で作られ、消化管ホルモンのセクレチン（secretin）に構造が似ていることからの命名である。ヒポクレチンとオレキシンは同一の物質だが、現在ではオレキシンという名称の方がよく使われるようだ。 　一方、スタンフォード大学では、ナルコレプシーを発症するイヌの家系が長年飼育されていた。ドーベルマンやラブラドール・レトリバーで見つかったこの遺伝性ナルコレプシーの原因遺伝子を突き止めるため、ミニョー教授らは約10年をかけて、病気と一緒に受け継がれる染色体上の位置を少しずつ絞り込んでいった。症状（表現型）から出発して原因遺伝子にたどり着く、「順遺伝学（フォワード・ジェネティクス）」の手法だ。そしてついに突き止めた犯人が、ヒポクレチン（オレキシン）の受容体の一つ、2型受容体の遺伝子変異だった。 　さて、柳沢チームは、オレキシンの働きを調べるため、オレキシンを作る遺伝子を人為的に壊したノックアウトマウスを作った。食欲が増す物質を作れなくするのだから食が細くなるだろうと予想していたが、目立った変化が見られなかった。ところが夜、マウスが活動する時間帯に赤外線カメラで観察すると、元気に動き回っていたマウスが突然眠ったように動かなくなり、しばらくするとまた動き始める、という行動異常が繰り返し見られた。脳波や筋活動などを調べると、これはナルコレプシーの症状そっくりだったのである。機能が分からない遺伝子を壊してから何が起こるかを観察する「逆遺伝学（リバース・ジェネティクス）」のアプローチである。 　食欲物質として見つかったペプチドを壊したらナルコレプシーになったマウスと、ナルコレプシーのイヌから探し当てたオレキシン受容体の異常。正反対の方向から掘り進めたトンネルが、ぴたりと中央で貫通したとでも言えばよいだろうか。このイヌとマウスの論文は1999年、それぞれ学術誌「Cell」の8月6日号と8月20日号に、わずか2週間違いで掲載された。今回の受賞理由が「独立した発見」とされているのは、この経緯を指している。まさに奇跡的な展開である。 　さらに翌2000年には、ヒトのナルコレプシー患者の多くで脳脊髄液中のオレキシンがほとんど検出できないこと、亡くなった患者の脳ではオレキシンを作る神経細胞が大幅に（報告によっては9割前後）失われていることが相次いで報告された。やはりスタンフォード大学の高名な睡眠研究者である西野精治教授らの研究成果である。発見からわずか2年ほどで、謎の多かった病気が分子レベルで説明された。

　オレキシンの役割を理解するために、まず睡眠と覚醒がどう制御されているかをおさらいしておこう。 　私たちの眠気は、大きく2つの仕組みで決まる。1つは「睡眠圧（Process-S）」で、起きている時間が長くなるほど眠気がたまり、眠ると解消される。もう1つは体内時計（Process-C）で、朝から夕方にかけて覚醒を後押しし、夜になるとその後押しを弱めて眠りへと導く。この2つの組み合わせで、日中はしっかり起きて夜はぐっすり眠る、という1日のリズムが生まれる。（参考：「「なぜ昼寝をすると夜眠れなくなるのか」、ChatGPTの答えを検証」） 　では、脳の中で実際に「眠る／起きる」を切り替えているのは何か。 　脳幹から視床下部にかけて、ノルアドレナリン、セロトニン、ヒスタミン、ドーパミン、アセチルコリンなどの神経伝達物質を使う覚醒系の神経群があり、大脳全体を目覚めさせている。一方、視床下部の前方には、覚醒系にブレーキをかける睡眠系の神経群がある。 　両者は互いに抑え合う関係にあり、シーソーのように、どちらか一方が優勢になるとそちらに一気に傾く。中途半端な状態に長くとどまらず、睡眠と覚醒がパチンと切り替わるのはこのためで、電気回路になぞらえて「フリップ・フロップ・スイッチ」と呼ばれている。（参考：「「起きるか眠るか」のせめぎ合い、どのように軍配が上がる？」） 　ただ、シーソーには弱点がある。両側の力が拮抗すると、ちょっとしたことでガタガタと揺れてしまうのだ。夕方、眠気が少したまってきた頃に簡単にうとうとしては目を覚まし、また眠くなることを繰り返すようでは困る。 　ここで登場するのがオレキシンである。 　オレキシンを作る神経細胞はヒトの脳に数万個程度しかないが、先に挙げた覚醒系の神経群に広く枝を伸ばし、まとめて活性化している。体内時計からの「今は活動する時間だ」という信号に加えて、空腹や感情など、行動を起こすために必要な情報もここに集まってくる。オレキシンは、シーソーの覚醒側のスイッチに腰掛けて体重をかけ続ける、いわば“重し”の役割を果たしているのだ。これによって、睡眠圧が多少たまってきても覚醒側に傾いたまま安定し、日中に長時間起き続けることができる。

　オレキシンが「覚醒を安定させる」物質であることは、ナルコレプシータイプ1の患者さんを見るとよく分かる。ナルコレプシータイプ1は、オレキシン／ヒポクレチンを作る神経細胞が失われることで起こる病気である。 　意外に思われるかもしれないが、ナルコレプシーの患者さんでも、1日（24時間）の総睡眠時間は健康な人と大きくは変わらない。体内時計もちゃんと働いていて、昼は起き、夜は眠るという大まかなリズムは保たれている。 　問題は、そのリズムを安定して維持できないことにある。 　例えば、日中は、睡眠圧が少したまるだけでシーソーが簡単に睡眠側に傾いてしまう。本人が眠気と戦っていても抗しきれず、会議中などはもちろんのこと、会話の途中や食事の最中にさえ眠り込んでしまう。これが「睡眠発作」である。一方で、15～30分ほど眠るとすっきり目覚めることが多いのも特徴だ。睡眠圧がいったん下がれば、また覚醒側に戻れるのである。 　ナルコレプシーにはもう一つ、特徴的な症状群がある。レム睡眠に関連した症状だ。 　過去の連載でも紹介したように、レム睡眠中は夢を見ている一方で、全身の筋肉から力が抜けて寝返りも打てないほど脱力している。通常、レム睡眠は寝付いてから60～120分ほど経って、ノンレム睡眠を経た後にようやく現れる。ところがナルコレプシーの患者さんでは、寝付いてすぐにレム睡眠が出てくることがある。この「入眠時レム睡眠」は、ナルコレプシーの診断に重要な手がかりの一つになっている。 　寝入りばなにいきなり夢が始まれば、まだ半分意識が残っている状態で鮮明な夢を体験することになる。誰かが部屋に入ってくる、体の上に何かが乗ってくるといった、生々しく恐ろしい体験が多い。これが「入眠時幻覚」である。（参考：「誰かが枕元にいる！ 寝入りばなに体験する「怖い話」の真相」） 　また、意識は目覚めているのにレム睡眠の脱力だけが残ると、体を動かそうとしても動かせない。いわゆる金縛り（医学的には睡眠麻痺と呼ぶ）である。睡眠麻痺は健康な人でも睡眠不足や不規則な生活で起こることがあるが、ナルコレプシーではそれが頻繁に起こる。 　最も特徴的なのが「情動脱力発作（カタプレキシー）」である。大笑いしたとき、冗談を言おうとしたとき、うれしいときなど、主に快い感情が引き金になって、急に体の力が抜けてしまう。膝がカクンと折れる、顔の筋肉が緩む、ろれつが回らなくなるといった軽いものから、その場に崩れ落ちるものまで程度はさまざまだ。 　重要なのは、この間も意識ははっきりしていることである。覚醒しているのに、レム睡眠の脱力の仕組みだけが作動してしまうのだ。 　なぜこんなことが起こるのか。 　脳の下方にある「脳幹」には、レム睡眠を起こしたり、レム睡眠中に筋肉を脱力させたりする神経回路がある。覚醒中は、オレキシンが覚醒系の神経群（ノルアドレナリンやセロトニンの神経など）を介して、この回路が働かないようにブレーキをかけている。 　強い感情が生じると、情動を処理する「扁桃体」などから脳幹の運動調節回路にも信号が伝わり、脱力回路を刺激する。これは、感情に伴う表情や体の動きなどを調節するための正常な仕組みの一部と考えられている。ところがナルコレプシーではオレキシンが不足しているため、このブレーキが弱くなっている。そのため、強い感情をきっかけに、本来はレム睡眠中に働く筋肉の脱力回路が覚醒中にも作動し、突然、力が抜けてしまう。これが「カタプレキシー（情動脱力発作）」である。 　大笑いして膝の力が抜けるとか、恐怖で腰が抜けるなどの経験をすることがあるが、健康な人の場合はオレキシンのブレーキがしっかり効いているので、めったなことでは起こらない。ところがオレキシンを失っているナルコレプシー患者では、ちょっとした感情（主に笑う、喜ぶなどのポジティブな感情が多い）の刺激だけで脱力回路が作動してしまう。つまりナルコレプシーのレム関連症状は、本来眠っている間だけに閉じ込められているはずのレム睡眠の要素が、覚醒中に“はみ出して”くる現象と考えることができる。 　実は、柳沢チームのノックアウトマウスが活動中に突然動かなくなった発作も、このカタプレキシーだったのだ。スタンフォード大学のナルコレプシー犬でも、大好物の餌を前にして興奮すると脱力して倒れることが知られている。マウスでもイヌでもヒトでも、オレキシンが欠けると、種を超えてよく似たことが起こるのである。

　基礎研究の発見が評価されるまでに数十年かかることは珍しくない。オレキシン／ヒポクレチンの場合、発見から四半世紀あまりでの受賞となったが、それを後押ししたのは、発見が実際に患者さんのための薬に結びついたことだろう。しかも、オレキシンの働きを「抑える薬」と「補う薬」の両方が実用化されている。 　まず「抑える薬」である。オレキシンが覚醒を安定させているなら、その受容体をふさげば覚醒を保つ力が弱まり、眠りに入りやすくなるはずだ。こうして開発されたのが新しい睡眠薬であるオレキシン受容体拮抗薬で、現在までにスボレキサント（2014年発売）、レンボレキサント（2020年）、ダリドレキサント（2024年）、そしてボルノレキサント（2025年）の4種類が開発されている。 　レンボレキサント（エーザイ）、ダリドレキサント（塩野義製薬）、ボルノレキサント（大正製薬）は日本の企業が開発した。それもあってか、4種類全てのオレキシン受容体拮抗薬が使用できるのは現在ところ日本だけである。 　現在も多く処方されているベンゾジアゼピン受容体作動薬（GABA-A受容体作動薬）など従来の睡眠薬が脳の活動を広く抑えて眠らせるのに対し、オレキシン受容体拮抗薬はシーソーの覚醒側の“重し”を外して、睡眠側へ傾きやすくするという作用の仕方をする。薬物依存や認知機能障害といった従来の睡眠薬で問題となった副作用を比較的起こしにくいと考えられており、特に高齢者の不眠治療で使われる機会が増えている。 　一方、「補う薬」も開発された。ナルコレプシータイプ1ではオレキシンが欠乏しているのだから、その働きを補えばよい。理屈は単純だが、実現は難しかった。 　オレキシンそのものは服用しても消化管で分解されてしまい、また吸収されても脳に入りにくい。そこで、オレキシン受容体を直接刺激する低分子の化合物（オレキシン受容体作動薬）の開発が進められている。最初に完成して医薬品として承認されたのが、「病的な眠気に襲われる『過眠症』に待望の新薬が登場」で紹介した武田薬品工業のオベポレクストンである。 　オベポレクストンは2026年8月に、まず米国で、続いて日本でも「オーゼイフル」の名で、ナルコレプシータイプ1の治療薬として承認された。2026年9月、2つの第3相試験データが医学誌「New England Journal of Medicine」に掲載されたが、それを見ると、40分間眠らずに起きていられるかを調べる「覚醒維持検査」で、健康な人の目安とされる20分以上起きていられた患者が48～69%に達した（偽薬群では0～6%）。カタプレキシーの回数も8割前後減り、睡眠麻痺や入眠時幻覚、夜間の睡眠の分断などにも改善がみられた。 　これまでのナルコレプシー治療は、眠気には覚醒刺激薬（一種の医療用覚醒剤）、カタプレキシーには抗うつ薬などと、症状ごとに薬を使い分けるのが中心だった。オレキシン受容体作動薬は、失われたオレキシンの働きを補うことで病態そのものに働きかけ、1つの薬で複数の症状の改善が期待できる点が画期的なのである。ただし、オレキシン神経が失われたこと自体を元に戻す薬ではない。また、一時的な不眠や頻尿などの副作用もみられており、長期的な安全性はこれから確かめていく必要がある。 　オレキシン研究はこれで一段落、というわけではない。 　まず、オレキシン受容体作動薬の適応拡大である。他社からも複数の作動薬が開発中で、ナルコレプシータイプ1以外の過眠症への効果も検討されている。「オレキシンが足りないから補う」という発想を超えて、覚醒の“安定装置”そのものを強化する治療薬になり得るのか、注目されるところである。 　また、ナルコレプシーの原因のさらなる解明と予防も重要なテーマである。ナルコレプシーでは何らかの自己免疫によってオレキシン神経が傷つけられていると推定されている。そうであるならば、発症のごく初期に免疫の反応を抑えることで、オレキシン神経を守れるかもしれない。ミニョー教授らは、オレキシン神経を標的とする自己免疫の研究を精力的に進めている。 　柳沢教授はオレキシンの発見後も、数千匹のマウスの睡眠を調べる大規模な遺伝学的スクリーニングを行い、眠気に関わる新しい遺伝子を次々と見つけている。そもそも、なぜ私たちは眠らなければならないのか。眠気とはいったい何なのか。睡眠研究最大の謎は、まだ解けていない。思えばオレキシンの発見も、もともとは食欲に関わる物質を探す研究から始まった。次の大発見もまた、案外思いがけないところから飛び出してくるのかもしれない。